固体積層造形金属マイクロフローリアクター内での相補的な触媒作用と分析

Scientific Reports volume 12、記事番号: 5121 (2022) この記事を引用

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積層造形は、研究者や実業家が特定のニーズを満たす化学デバイスを設計および製造する方法を変革しています。この研究では、固体金属シート積層技術である超音波積層造形 (UAM) によって形成され、直接統合された触媒セクションと検出素子を備えたフローリアクターの最初の例を報告します。 UAM テクノロジーは、化学反応装置の積層造形に関連する現在の制限の多くを克服するだけでなく、そのようなデバイスの機能も大幅に向上します。生物学的に重要な一連の 1,4-二置換 1,2,3-トリアゾール化合物の合成に成功し、UAM 化学デバイスを使用した Cu 媒介 Huisgen 1,3-双極子環化付加反応によりインフローを最適化しました。 UAM と連続フロー処理の独自の特性を活用することで、このデバイスは進行中の反応を触媒しながら、反応の監視と最適化のためのリアルタイムのフィードバックを提供することができました。

フローケミストリーは、バッチ式のものに比べて顕著な利点があるため、化学合成の選択性と効率を向上させる能力があるため、学術および産業の両方の現場で重要かつ成長している分野となっています。これは、単純な有機分子の形成 1 から、医薬品化合物 2、3 および天然物 4、5、6 にまで及びます。ファインケミカルおよび製薬部門の反応の 50% 以上は、連続フロー処理の採用から恩恵を受ける可能性があります 7。

近年、グループが従来のガラス製品やフローケミストリー装置を置き換えて、カスタマイズ可能な添加剤製造 (AM) 化学「反応装置」を採用しようとする傾向が高まっています8。これらのテクノロジーの反復設計、迅速な生産、および 3 次元 (3D) 機能は、デバイスを特定の一連の反応、装置、または条件に合わせて調整したいと考えているユーザーにとって非常に有益です。現在まで、この研究は、光造形 (SL)9、10、11、熱溶融堆積モデリング (FDM)8、12、13、14、インクジェット印刷 7、15 などのポリマーベースの 3D 印刷技術の使用にほぼ専念してきました。 16. このようなデバイスは、堅牢性や幅広い化学反応/分析を実行する能力に欠けており 17、18、19、20、これがこの分野での AM のより広範な実装における主要な制限要因となっています 17、18、19、20。

フローケミストリーとAMに関連する有利な特性の利用が増加しているため、ユーザーが化学的および分析的機能を強化したフロー反応ウェアを製造できるようにする、より高度な技術を探索することが重要です。これらの技術により、ユーザーは、幅広い反応条件に対応できる一連の非常に堅牢な材料や機能的な材料から選択できるようになり、同時にデバイスからのさまざまな分析出力形式を容易にして、反応の監視と制御を可能にする必要があります。

オーダーメイドの化学反応装置を開発できる可能性のある AM プロセスの 1 つは、超音波積層造形 (UAM) です。このソリッドステートシート積層技術は、薄い金属箔に超音波振動を加えて、最小限のバルク加熱と高度なプラスチック流動で層ごとに接合します21、22、23。他のほとんどの AM 技術とは異なり、UAM は、ハイブリッド製造プロセスと呼ばれるサブトラクティブ製造と直接統合できます。このプロセスでは、その場での周期的なコンピューター数値制御 (CNC) フライス加工またはレーザー加工によって、接着材料層の最終形状が定義されます 24、25。これは、ユーザーが、粉末および液体 AM システムでよくあることである、小さな流体経路からの未処理の残留造形材料の除去に関連する問題によって制限されないことを意味します 26、27、28。この設計の自由度は、利用可能な材料の選択にも及びます。UAM は、熱的に類似した材料と異なる材料の組み合わせを 1 つのプロセスステップで接着できます。溶融プロセスを超えた材料の組み合わせの選択は、特定の用途の機械的および化学的ニーズをより適切に満たすことができることを意味します。固体接合に加えて、超音波接合中に遭遇する追加の現象は、比較的低温でのプラスチック材料の高度な流動です29、30、31、32、33。 UAM のこのユニークな機能により、機械的/熱的に敏感な要素を損傷することなく金属層間に容易に埋め込むことができます。 UAM 埋め込みセンサーは、統合された分析を通じてデバイスからユーザーへのリアルタイム情報の配信を容易にする可能性があります。

著者らの過去の研究 32 では、統合センシングを備えた金属 3D マイクロ流体構造を作成する UAM プロセスの能力が示されています。これは監視専用のデバイスでした。この論文では、UAM によって製造されたマイクロ流体化学反応器の最初の例を紹介します。これは、監視するだけでなく、構造的に統合された触媒材料を介して化学合成を誘導する能動的なデバイスです。このデバイスは、3D 化学デバイス製造における UAM テクノロジーに関連する次のようないくつかの利点を組み合わせています。完全な 3D 設計をコンピュータ支援設計 (CAD) モデルから製品に直接変換する機能。高熱伝導率と触媒材料を組み込んだマルチマテリアル製造。試薬の流れの間に熱センサーを直接埋め込み、反応温度を正確に監視および制御します。リアクターの機能を実証するために、薬学的に重要な 1,4-二置換 1,2,3-トリアゾール化合物のライブラリーを、銅触媒の Huisgen 1,3-双極子付加環化反応によって合成しました。この研究では、材料科学とコンピューター支援設計を活用することで、学際的な研究を通じて化学における新たな機会と可能性がどのように開かれるかを強調しています。

すべての溶媒および試薬は、Sigma-Aldrich、Alfa Aesar、TCI、または Fischer Scientific から購入し、事前に精製せずに使用しました。それぞれ 400 MHz および 100 MHz で記録された 1H および 13C NMR スペクトルは、JEOL ECS-400 400 MHz 分光計または Bruker Avance II 400 MHz 分光計および溶媒として CDCl3 または (CD3)2SO を使用して得られました。すべての反応は、Uniqsis FlowSyn フローケミストリープラットフォームを使用して実行されました。

この研究ではすべてのデバイスの製造に UAM が使用されました。この技術は 1999 年に発明され、技術の詳細、動作パラメータ、発明以降の発展については、以下の公開情報源で調べることができます 34、35、36、37。このデバイス (図 1) は、超高出力 9kW SonicLayer 4000® UAM システム (米国オハイオ州ファブリソニック) を使用して実現されました。フローデバイスの製造に選択された材料は、Cu-110 と Al 6061 でした。Cu-110 は、Cu 含有量が高く (最低 99.9% Cu)、Cu 触媒反応の優れた候補となるため、「Cu-110」として使用されました。マイクロリアクター内の活性層。 Al 6061 O は「バルク」材料として使用され、分析用の埋め込み層としても使用されました。合金の焼きなまし状態は、コンポーネントの埋め込みと Cu-110 層との結合を促進します。 Al 6061 O は、UAM プロセスとの適合性が高いことが示されている材料 38、39、40、41 であり、テストの結果、この研究で使用される試薬に対して化学的に安定であることが判明しました。 Al 6061 O と Cu-110 の接合は、UAM と互換性のある材料の組み合わせであることも知られており、この研究に適した材料でした 38,42。デバイスは以下の表 1 にあります。

反応器の製造段階 (1) Al 6061 ベースプレート (2) 銅箔にセットされた下部チャネルの機械加工 (3) 層間の熱電対の埋め込み (4) 上部チャネルセクション。 (5) 入口と出口 (6) 反応器全体。

流体経路の設計哲学は、チップを扱いやすいサイズに保ちながら、複雑な経路を使用して流体が移動するチップ内の距離を増やすことでした。この距離の増加は、触媒/試薬の相互作用時間を増加させ、優れた生成物収率を提供するために望ましい。このチップは、デバイス内で乱流混合44を誘発し、流体と表面（触媒）の接触時間を増加させるために、直線経路の端で90°の屈曲を使用しました。達成できる混合をさらに高めるために、反応器は蛇行混合セクションに入る前に Y 字路で結合する 2 つの試薬入口を備えているように設計されました。将来の多段階反応合成のための設計には、その滞留途中で流れと交差する 3 番目の入口が含まれていました。

すべてのチャネルは正方形のプロファイル (抜き勾配なし) を持っていました。これは、チャネルの形状を作成するために使用された定期的な CNC フライス加工の結果です。チャネルの寸法は、含まれる流体の大部分に対して表面相互作用 (触媒) を促進するのに十分な大きさでありながら、(マイクロリアクターの場合) 高い体積出力を確保するように選択されました。適切なサイズは、反応用の金属流体デバイスに関する著者らの過去の研究経験に基づいています。最終的なチャネルの内部サイズは 750 μm x 750 μm で、リアクターの総容量は 1 ml になりました。統合コネクタ (1/4 インチ - 28 UNF ネジ) が設計に含まれており、市販のフロー化学装置とデバイスを簡単に接続できます。チャネルサイズは、フォイル材料の厚さ、その機械的特性、および超音波によって制限されます。使用される結合パラメータ。特定の材料の特定の幅では、材料は作成されたチャネル内に「垂れ下がり」ます。現在、この計算用の特定のモデルは存在しないため、特定の材料と設計の最大チャネル幅は実験的に決定されます。この例では、750 μm 幅ではたるみが発生しませんでした。

流路の形状（正方形）は、流路用の角型カッティングミルを使用して決定した。チャネルの形状とサイズは、CNC 機械で異なる切削工具を使用して変更し、異なる流量と特性を実現できます。 125 μm ツールを使用して湾曲した形状のチャネルを作成した例は、Monaghan45 の研究に見ることができます。チャネル上のフォイル材料のキャッピング層は、フォイル層が平面的に堆積されるため、真っ直ぐな（正方形の）仕上げを有することになる。この作業では、チャネルの対称性を維持するために正方形のプロファイルが使用されました。

製造時に事前にプログラムされた一時停止中に、熱電対温度プローブ (タイプ K) がデバイス内のチャネルの上部セットと下部セットの間に直接埋め込まれました (図 1 - ステージ 3)。これらの熱電対は、-200 ～ 1350 °C の温度変化を監視できます。

金属蒸着プロセスは、幅 25.4 mm、厚さ 150 μm の金属箔を使用する UAM ソノトロードによって実行されます。これらのフォイル層は、ビルド領域全体を覆うように一連の隣接するストリップに接着されます。サブトラクティブプロセスにより最終的なネットシェイプが作成されるため、堆積された材料のサイズは最終製品よりも大きくなります。 CNC 加工を使用してデバイスの外部輪郭と内部輪郭を加工し、選択したツールと CNC プロセスパラメータ (この例では約 1.6 μm Ra) と同等のデバイスとチャネルの表面仕上げを実現します。寸法精度が維持され、完成したコンポーネントが CNC 仕上げフライス加工レベルの精度を満たしていることを保証するために、デバイス製造プロセス全体で連続的かつ順次的な超音波材料堆積と加工サイクルが使用されます。このデバイスに使用されるチャネル幅は、フォイル材料が流体チャネル内に「垂れ下がる」ことがないように十分に小さいため、チャネルは正方形の断面を維持します。フォイル材料と UAM プロセスパラメーターで可能なギャップは、製造パートナー (Fabrisonic LLC、米国) によって実験的に決定されました。

研究によると、追加の熱処理を行わないと UAM 接合界面で元素拡散はほとんど起こらないことが示されています 46、47。したがって、この研究のデバイスでは、Cu-110 層は別個の状態のままで、Al 6061 層から急激に変化します。

予め校正された２５０ｐｓｉ（１７２４ｋＰａ）背圧調整器（ＢＰＲ）を反応器の出口に取り付け、水を０．１〜１ｍＬ／分で反応器にポンプで送り込んだ。 FlowSyn 内蔵システム圧力センサーを使用して反応器圧力を監視し、システムが一定の安定した圧力を維持できることを確認しました。フローリアクター全体にわたる考えられる温度勾配は、リアクター内に埋め込まれた熱電対と FlowSyn チップ加熱プレート内に埋め込まれた熱電対の間の差異を確立することによってテストされました。これは、プログラム可能なホットプレートの温度を 100 ～ 150 °C の間で 25 °C 刻みで変化させ、プログラムされた温度と記録された温度の差に注目することによって達成されました。これは、tc-08 データロガー (PicoTech、ケンブリッジ、英国) と付属の PicoLog ソフトウェアを使用して達成されました。

反応条件の最適化は、フェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化に関して実行されました (スキーム 1 - フェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化スキーム 1 - フェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化)。この最適化は、アルキン:アジド比を 1:2 に固定しながら、温度と滞留時間の両方を可変パラメーターとして使用する完全要因実験計画法 (DOE) アプローチを通じて実行されました。

フェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化。

アジ化ナトリウム（０．２５Ｍ、４：１ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ）、ヨードエタン（０．２５Ｍ、ＤＭＦ）およびフェニルアセチレン（０．１２５Ｍ、ＤＭＦ）の別々の溶液を調製した。各溶液の１．５ｍＬアリコートを混合し、所望の流量および温度で反応器にポンプで送り込んだ。モデル応答は、高速液体クロマトグラフィー (HPLC) によって測定される、フェニルアセチレン出発物質に対するトリアゾール生成物のピーク面積比として採用されました。分析の一貫性を保つために、すべての反応は反応混合物が反応器から出た直後にサンプリングされました。最適化のために選択されたパラメータ範囲を表 2 に示します。

すべてのサンプルは、クォータナリポンプ、カラムオーブン、可変波長 UV 検出器、およびオートサンプラーで構成される Chromaster HPLC システム (VWR、ペンシルベニア州、米国) を使用して分析されました。カラムは、寸法 4.6 × 100 mm、粒子サイズ 5 μm の Equivalence 5 C18 (VWR、ペンシルベニア州、米国) で、40 °C に保持されました。溶媒は定組成５０：５０メタノール：水であり、流速は１．５ｍＬ．ｍｉｎ－１であった。注入量は 5 μL、検出器波長は 254 nm でした。 DOE サンプルのピーク面積 (%) は、残留アルキンとトリアゾール生成物のみのピーク面積から計算されました。出発物質の注入により、関連するピークの同定が可能になりました。

反応器の分析出力を MODDE DOE ソフトウェア (Umetrics、マルメ、スウェーデン) に結合することで、結果の傾向を徹底的に分析し、この付加環化に最適な反応条件を確立することができました。すべての重要なモデル項を選択して組み込みの最適化プログラムを実行すると、生成物のピーク面積を最大化し、その後アセチレン出発物質のピーク面積を減少させることを目的とした一連の反応条件を生成することができました。

触媒反応チャンバー内の表面銅の酸化は、各トリアゾール化合物ライブラリーの合成前に、反応チャンバーに流した過酸化水素溶液 (36%) を使用して達成されました (流量 = 0.4 mL min-1、滞留時間 = 2.5 分)。

最適な条件セットが確立されると、それらの条件をさまざまなアセチレンおよびハロゲン化アルキル誘導体に適用して小規模なライブラリー合成を可能にし、これらの条件をより広範囲の潜在的な試薬に適用できる能力を確立しました (図 1)。 2)。

ライブラリー合成に使用されるアセチレンおよびハロゲン化アルキル誘導体。

アジ化ナトリウム（０．２５Ｍ、４：１ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ）、ハロゲン化アルキル（０．２５Ｍ、ＤＭＦ）およびアルキン（０．１２５Ｍ、ＤＭＦ）の別々の溶液を調製した。各溶液の 3 mL アリコートを混合し、75 μL.min-1 および 150 °C でリアクターにポンプで送りました。全量をバイアルに集め、10mLの酢酸エチルで希釈した。サンプル溶液を 10 mL の水で 3 回洗浄しました。水層を合わせ、酢酸エチル10mLで抽出した。次いで、有機層を合わせ、３×１０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空中で除去した。サンプルは、HPLC、1H NMR、13C NMR、および高分解能質量分析法 (HR-MS) の組み合わせによる分析の前に、酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製されました。

すべてのスペクトルは、イオン化源として ESI を使用した Thermofischer の正確な Orbitrap 分解能質量分析計を使用して取得されました。すべてのサンプルは、溶媒としてアセトニトリルを使用して調製されました。

TLC分析は、アルミニウムで裏打ちされたシリカプレート上で実行されました。プレートを紫外光 (254 nm)、またはバニリン染色および加熱によって視覚化しました。

すべてのサンプルは、オートサンプラー、カラムオーブンバイナリポンプ、および単一波長検出器を備えた VWR Chromaster (VWR International Ltd.、英国レイトンバザード) システムを使用して分析されました。使用したカラムは、ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4.6 mm、Advanced Chromatography Technologies Ltd.、アバディーン、スコットランド) でした。

希釈した粗反応混合物 (1/10 希釈) から直接注射 (5μL) を作成し、70:30 の溶媒系で分析した一部のサンプルを除き、水: メタノール (50:50 または 70:30) で分析しました (アスタリスク付き)、流速 1.5 mL/min。カラムを 40 °C に保持しました。検出器の波長は 254 nm でした。

サンプルのピーク面積%は、残留アルキンおよびトリアゾール生成物のみのピーク面積から計算され、出発物質の注入により関連ピークの同定が可能になりました。

すべてのサンプルは、Thermo iCAP 6000 ICP-OES を使用して分析されました。すべての校正標準は、2% 硝酸中の 1000 ppm Cu 標準溶液 (SPEX Certi Prep) を使用して調製されました。すべての標準は 5% DMF および 2% HNO3 溶液で調製され、すべてのサンプルはサンプル DMF-HNO3 溶液で 20 倍に希釈されました。

UAM は、最終コンポーネントの構築に使用される金属箔材料の接合技術として超音波金属溶接を利用します。超音波金属溶接では、振動金属ツール (ホーンまたはソノトロードとして知られる) を利用して、接合する箔層/以前に固化した層に圧力を加え、同時に材料を振動させます。継続的に作業するために、ソノトロードは円筒形であり、材料の表面上を転がり、領域全体を接着します。圧力と振動が加わると、材料表面の酸化物が破壊されます。継続的な圧力と振動により、材料の凹凸が崩壊します36。局所的に誘導された熱と圧力との密接な接触により、材料界面で固相結合が発生します。また、接着を助ける表面エネルギーの変化によっても促進される可能性があります48。この接合メカニズムの性質により、他の積層造形技術で指摘されている、変動する溶融温度や高温後の影響に関連する問題の多くが克服されます。これにより、複数の異種材料層を直接結合して (つまり、表面改質、充填剤、接着剤なしで) 単一の統合構造にすることができます。

UAM における 2 番目の利点は、低温、つまり金属材料の融点よりもかなり低い温度であっても、金属材料内で観察される高度の塑性流動です。超音波振動と圧力の組み合わせにより、従来はバルク材料の温度が大幅に上昇することなく、高レベルの局所的な粒界移動性と再結晶化が引き起こされます。この現象を利用して、最終コンポーネントを層ごとに構築する際に、金属箔層の間に能動素子と受動素子を埋め込むことができます。光ファイバー 49、強化補強材 46、電子機器 50、熱電対 (今回の研究) などの要素はすべて UAM 構造に埋め込まれ、アクティブおよびパッシブ複合材料コンポーネントを作成することに成功しました。

UAM の異種材料の結合と埋め込みの可能性の両方がこの研究で利用され、最終的な触媒温度監視マイクロリアクターが作成されました。

Cu 触媒は、パラジウム (Pd) やその他の一般的に使用される金属触媒に比べて、いくつかの利点を示します。(i) 経済的に、Cu は触媒に使用される他の多くの金属よりも安価であるため、化学処理業界では魅力的な選択肢です。(ii) Cu 触媒によるクロスカップリング反応の範囲は拡大しており、Pd ベースの方法論とある程度補完的であると思われます 51,52,53 (iii) Cu 触媒による反応は、追加のリガンドが存在しない場合でも良好に機能します。配位子は構造的に単純で安価であることが多いのに対し、Pd 化学用の配位子は複雑で高価で空気に敏感なことが多い (iv) 特に Cu は、二金属触媒による薗頭カップリングなどの合成においてアルキンに結合する能力で知られています。アジドとの付加環化反応 (クリックケミストリー) (v) Cu は、ウルマン型反応におけるいくつかの求核種のアリール化反応を促進することもできます 54。

最近、これらすべての反応の不均一化の例が Cu(0) の存在下で実証されました。これは製薬業界と金属ベースの触媒のリサイクルと再利用に対する注目の高まりによる部分が小さくありません55,56。

1960 年代に Huisgen によって先駆的に開発された 57、1,2,3-トリアゾールを生成するアセチレンとアジドの間の 1,3-双極子付加環化反応は、協調的な模範反応とみなされています。得られる 1,2,3 トリアゾール部分は、生物学的応用やさまざまな治療薬での使用の結果として、創薬の分野におけるファーマコフォアとして特に興味深いものです 58。

この反応は、Sharpless らが「クリックケミストリー」の概念を開発したときに再び焦点を当てました 59。「クリックケミストリー」という用語は、ヘテロ原子結合 (CXC) を介した新しい化合物およびコンビナトリアルライブラリーを迅速に合成するための一連の強力で信頼性が高く、選択的な反応を表すために使用されます 60。これらの反応の合成上の魅力は、関連する高収率に由来します。単純な反応条件、酸素と水への耐性、および単純な生成物の単離61。

古典的な Huisgen 1,3-双極子付加環化反応は、「クリックケミストリー」のクラスには分類されません。しかし、Medal と Sharpless は、このアジ化物とアルキンのカップリング現象は、無触媒の 1,3-双極子付加環化と比較すると、Cu(I) の存在下で 107 から 108 の劇的な速度加速を受けることを実証しました 62,63。この改良された反応機構は、保護基や過酷な反応条件を必要とせず、温和な条件および短時間で 1,4-二置換 1,2,3-トリアゾール (抗 1,2,3- トリアゾール) のほぼ完全な変換と選択性を実現します。タイムスケール (図 3)。

従来のホイスゲン付加環化反応と銅触媒によるホイスゲン付加環化反応の両方の異性体結果。 Cu(I) 触媒による Huisgen 付加環化反応では、1,4-二置換 1,2,3-トリアゾールのみが形成されますが、熱誘導による Huisgen 付加環化反応では、通常、1,4- と 1,5-トリゾールの 1:1 混合物が生成します。立体異性体。

大部分のプロトコルには、CuSO4 などの安定な Cu(II) 源をナトリウム塩で還元するか、Cu(II)/Cu(0) 種の共均化が含まれます。他の金属触媒反応と比較して、Cu(I) の使用には、安価で取り扱いが簡単であるという大きな利点があります64。

Worrell et al.65 が実施した速度論的および同位体標識研究では、末端アルキンの場合、2 当量の銅がアジドに対する各分子の反応性の活性化に関与していることが示されています。提案された機構は、安定化ドナー配位子として機能するπ結合銅を有するσ結合銅アセチリドへのアジドの配位によって形成される六員銅メタラ環を介して進行する。トリアゾリル銅誘導体は、環の収縮とそれに続くプロトン分解によってトリアゾール生成物を供給し、触媒サイクルを閉じることによって形成されます。

フローケミストリーデバイスの利点は十分に文書化されていますが、オンライン、現場、プロセスモニタリングのためにこれらのシステム内に分析ツールを統合したいという要望が継続的にあります66,67。 UAM は、直接埋め込まれた検知素子を特徴とする、触媒活性のある熱伝導性材料からの非常に複雑な 3D フローリアクターの設計と製造に適した方法であることが実証されました (図 4)。

超音波積層造形 (UAM) によって製造された Al-Cu フローリアクターは、複雑な内部チャネル構造、埋め込まれた熱電対、触媒反応チャンバーを備えています。内部の流体経路を視覚化するために、光造形法を使用して製造された透明なプロトタイプも示されています。

製造された反応器が将来の有機反応に適していることを確認するには、溶媒を沸点以上に安全に加熱する必要があります。圧力と温度のテストが行われました。圧力テストでは、システム圧力が上昇した (1.7 MPa) 場合でも、システムが安定した一定の圧力を維持することが実証されました。静圧試験は、流体として H2O を使用して室温で実行されました。

埋め込み熱電対 (図 1) を温度データロガーに接続すると、熱電対の温度が FlowSyn システムでプログラムされた温度より 6 °C (± 1 °C) 低いことが実証されました。通常、温度が 10 °C 上昇すると反応速度が 2 倍になるため、わずか数度の温度の違いで反応速度が大きく変化する可能性があります。この違いは、製造時に使用される材料の高い熱拡散率による反応器本体全体の温度損失に起因すると考えられます。この熱ドリフトは一貫しているため、反応中に正確な温度が達成され、測定されることを保証するために、デバイスのセットアップで考慮することができました。したがって、このインライン監視ツールにより、反応温度の厳密な制御が容易になり、より正確なプロセスの最適化と最適条件の開発が容易になりました。これらのセンサーは、大規模システムにおける反応発熱の特定や反応暴走の防止にも役立つ可能性があります。

この研究で紹介されている反応器は、化学反応器の製造に適用された UAM 技術の最初の例であり、これらのデバイスの AM/3D プリンティングに現在関連付けられている次のような主要な制限のいくつかに対処しています。 (i) SLM68 で報告されているように、Cu または Al 合金の加工に関連する問題を克服する。 (ii) 粉末床溶融 (PBF) 技術と比較して内部チャネル解像度が向上する。たとえば、選択的レーザー溶解 (SLM) に関連する問題として 25,69 (iii) 加工温度の低下により、粉末床技術では不可能なセンサーの直接組み込みが容易になります。 (v) ポリマーベースの部品の機械的性質の悪さと感度が克服されます。ポリマー部品のさまざまな一般的な有機溶媒への使用17、19。

反応器の機能性は、連続流動条件下で実行される一連の銅触媒によるアルキンアジド付加環化反応によって証明されました (図 2)。図4に詳細を示した超音波印刷された銅リアクターは、市販のフローシステムと統合され、アセチレンとアルキルの温度制御反応によるさまざまな1,4-二置換1,2,3-トリアゾールのライブラリー合成に使用されました。アジ化ナトリウムの存在下でのハロゲン化物の反応 (図 3)。連続フローアプローチを採用することで、反応性が高く危険なアジド中間体を生成するこの反応によりバッチ法で生じる可能性のある安全性の懸念が軽減されました[317]、[318]。最初に、反応はフェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化に関して最適化されました (スキーム 1 - フェニルアセチレンとヨードエタンの付加環化) (図 5 を参照)。

(左上) 3DP リアクターをフローシステムに組み込むために使用したセットアップの概略図 (右上) 最適化中に得られた反応変換 (下) 最適化と最適化されたパラメーターの表示に使用されたフェニルアセチレンとヨードエタンの間の Huisgen 環化付加 57 のスキーム。

反応器の触媒セクション内での試薬の滞留時間を操作し、直接統合された熱電対プローブを介して反応温度を厳密に監視することにより、最小限の時間と材料の消費で反応条件を迅速かつ正確に最適化することができました。滞留時間 15 分、反応温度 150 °C を使用した場合に最高の変換率が達成されることがすぐに確認されました。 MODDE ソフトウェアの係数プロットに基づいて、滞留時間と反応温度の両方が重要なモデル項であるとみなされることがわかりました。これらの選択された項を使用して組み込みの最適化プログラムを実行すると、生成物のピーク面積を最大化し、その後出発物質のピーク面積を減少させることを目的とした一連の反応条件が生成されました。この最適化により、トリアゾール生成物の変換率は 53% となり、モデルで予測された 54% とほぼ一致しました。

酸化銅(I) (Cu2O) がこれらの反応においてゼロ価の銅表面上で有効な触媒種として作用できることを示唆する文献に基づいて、流動反応を行う前に反応器の表面を予備酸化する能力が考えられました。調べた70,71。次に、フェニルアセチレンとヨードエタンの反応を最適条件でもう一度実行し、収率を比較しました。この調製手順により、出発物質の変換率が劇的に増加することが見られ、その変換率は > 99% と計算されました。しかし、HPLCによるモニタリングにより、この変換により過剰な反応時間が約90分まで大幅に短縮され、それによって活性が横ばいになり、「定常状態」に達すると思われることが実証されました。この観察は、触媒活性源がゼロ価の Cu 基板ではなく、表面の Cu 酸化物から得られることを示しています。 Cu 金属は室温で容易に酸化され、CuO および Cu2O の非自己保護層を形成します。これは、共均化のための二次 Cu (II) ソースの追加要件を無効にするように機能します 71。

固体 Cu 表面などの不均一触媒源を使用する主な利点は、製品から除去する必要がある浸出材料の量が少ないことであり、これは実質的に環境に優しい影響を及ぼします 51,54。 ICP-OES は、得られた反応混合物中に収集された平均 Cu 濃度が平均 208 ppm、標準偏差 74 ppm であることを確立しました。これは、反応溶液 1 L あたり 200 mg の銅が反応器表面から除去されることに相当します。これは、反応器の内部容積 900 mm3 にわたって、非常に細かい銅の層が除去されることに相当します。したがって、リアクターは、重大な劣化が発生する前に、数百または数千の反応を触媒する可能性があります。

得られた反応混合物のガスクロマトグラフィー質量分析により、アルキン種の酸化カップリングによって形成される可能性のある望ましくないジアルキン副生成物（Glaser 生成物と呼ばれる）が存在しないことが示されました（図 6）。このカップリング生成物は、Cu (II) イオンの存在下でのみ形成されます。ジアルキンが存在しないことは、反応の触媒室内で形成された酸化銅が Cu2O としてのみ存在することを示しています。さらに、この銅がどのように反応器表面から遊離されるかを確立するために、フェニルアセチレンのDMF溶液を所定の条件で反応器に通した。この結果、色鮮やかな銅 (I) アセチリドが形成されました。この結果は、DOE 研究の反応混合物中の末端アセチレンが反応器表面の Cu (I) 分子と配位して予備反応中間体を形成することができ、その結果 Cu が遊離してトリアゾール形成に利用できることを示しました。

（左）H2O2 処理した Cu 表面 72 の活性の経時的減少。約 90 分まで安定した減少率を示します。（右）Cu 反応器と Al 反応器の比較。Cu 反応器内に出発物質 (5) が存在しないことと、生成物 (3) を Al 反応器に入れます。

反応は、同一設計のアルミニウム反応器内で、最適化された反応条件を使用して繰り返されました。 HPLC 分析により、3DP デバイスに触媒銅チャンバーが存在しない場合には反応が起こらないことが確認されました (図 7)。

超音波 3D プリントフローリアクターの最初の注目のケースを使用して合成された 1,4-二置換 1,2,3-トリアゾール化合物。変換率 (C) は HPLC 分析によって決定され、一方、収率 (Y) は単離収率計算によって決定されました。

これらの条件をアセチレンおよびハロゲン化アルキル誘導体の範囲に適用すると、小規模なライブラリーの合成が可能になりました。最適化された条件と 3DP リアクターを使用して、合計 12 の化合物が数時間で調製されました。

この銅官能化反応器は、すべて第一銅イオン種を介して進行する多くの反応で利用されました。反応器の表面を酸化剤で化学的に処理することにより、変換率が大幅に増加し、収率とスループットの両方が向上しました。反応器の機能性は、3D プリンティングプロセス中に触媒層を直接組み込むことにより、Cu(I) 媒介の Huisgen 付加環化反応、Castro-Stephens および Ullmann カップリングを実行できること、および統合された熱電対を介してその場での反応温度を綿密に監視できることによって強調されました。。 UAM の設計の多様性は、この反応器が市販のシステム向けに設計され、市販のシステムにシームレスに適合することを意味し、反応の最適化に広範囲の正確な温度を利用できるようにします。その結果、潜在的に危険なアジド中間体が形成されるにもかかわらず、テスト反応を迅速に最適化し、安全かつ効率的な方法でトリアゾール化合物の小さなライブラリを形成することができました。

UAM プロセスは層ごとのプロセスであるため、流体経路に沿ったさまざまな点およびコンポーネントの Z 軸のさまざまな点に熱電対を埋め込むさらなる作業の余地があります。これにより、システム全体の反応の温度変化を正確に理解できるようになり、チャネル周囲の複数の方向での熱放散を監視できるようになります。異種材料構造によって引き起こされる異方性材料特性により、Cu-110 材料と Al6061 O 材料の異なる熱伝導率に基づく特定の熱分布パターンが存在する可能性があります。この潜在的な熱プロファイルの違いは、構造内の異なる点に配置された複数の熱電対を備えたデバイスの作成を通じてさらに調査することもできます。金属構造にセンサーを埋め込む機能は、このアプリケーション分野で有益な用途を持つ UAM の重要な特性です。

UAM を介してこれらのデバイスを作成するために利用できる広範囲の材料には、さらに活用する余地があります。インコネル、ステンレス鋼、チタンなどの耐薬品性の高い材料はすべて、UAM での使用に成功しています (参考)。鉄、ルテニウム、ニッケル、パラジウムなどの他の材料も超音波溶接で加工できる可能性があります73、74、75。それらが自然な金属の形で反応を触媒できる場合、または追加の表面修飾を通じて形成できる場合、それらを使用してさまざまな触媒反応器を形成できる可能性があります。

フローケミストリーデバイスの利点は十分に文書化されていますが、オンラインプロセスモニタリングのためにこれらのシステム内に分析ツールを統合したいという要望が継続的にあります66、67。インライン反応モニタリングを実行できるため、フローケミストリーは反応および速度論研究のための強力な実験ツールになります。熱電対や光ファイバーなどの分析検知デバイスを将来の UAM デバイスの層間領域に直接モノリシックに統合することで、反応混合物の真のオンライン分析を提供できます。高速なデータ取得に加えて、オンライン反応モニタリングにより複雑な分析の実行が簡素化され、より迅速かつ信頼性の高いプロセスの最適化が可能になります。

この研究では、その場温度モニタリングが組み込まれた Cu/Al 触媒マイクロリアクターが積層造形の設計の自由度を活用し、超音波積層造形 (UAM) 技術の独自の能力が首尾よく設計、製造、利用されています。さまざまな反応条件でいくつかの Cu 触媒反応が成功裏に実行され、これらのデバイスの機能性と多用途性が実証されました。より大きな設計の自由度、独自の材料の組み合わせ、埋め込みセンサーの組み合わせは、急速に進化する AM 分野を活用することで化学処理に利用できる新たな機会を示しています。

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この研究は、付加製造における革新的製造センター (EP/I033335/2) を通じて工学物理科学研究評議会 (EPSRC) によって支援されました。また、この作業中に親切にサポートしてくださった Fabrisonic LLC の Mark Norfolk 氏と Hilary Johnson 氏にも感謝いたします。この記事に含まれる実験研究は英国のラフバラー大学で行われました。

ハルムスタッド大学が提供するオープンアクセス資金。

英国ラフバラー大学ラフバラー大学機械・電気・製造工学部

T・モナハン

ユニバーシティ・カレッジ・ダブリン、化学・バイオプロセス工学部、ダブリン、アイルランド

MJ ハーディング

ラフバラー大学化学科、ラフバラー、英国

SDR クリスティ

リーズ大学機械工学部（英国リーズ）

RAハリス

ハルムスタード大学、情報技術学部、ハルムスタード、スウェーデン

RJ・フリエル

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TM は作品を概念化し、本文と SI を共同で執筆しました。彼らはまた、実験作業を実施し、結果を分析しました。 MJ は作品を概念化し、本文と SI を共同で執筆しました。彼らはまた、実験作業を実施し、結果を分析しました。 SDR は研究を概念化し、テキストをレビューし、資金を獲得し、実験研究を監督しました。 RA は研究を概念化し、テキストをレビューし、資金を獲得し、実験研究を監督しました。 RFは作品の構想を練り、本文とSIを共同で執筆し、主監修を務めた。

RJ フリエルへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

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転載と許可

モナハン、T.、ハーディング、MJ、クリスティ、SDR 他。固体積層造形金属マイクロフローリアクター内での相補的な触媒作用と分析。 Sci Rep 12、5121 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-09044-9

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受信日: 2021 年 9 月 2 日

受理日: 2022 年 3 月 16 日

公開日: 2022 年 3 月 24 日

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